Awal masuknya dia ke akademi The Citizen, Fofana masuk ke tim kelompok umur U21 selama dua musim.

Pada tahun 2015, ia dipinjamkan ke Fulham untuk mendapatkan menit bermain lebih banyak.

Selama di Fulham, penampilannya cenderung kurang memuaskan karena dia hanya bisa menorehkan satu gol dari 21 penampilan.

Hal ini membuat masa peminjamannya di Fulham tidak diperpanjang dan ia dikembalikan ke Manchester City.

Saat kembali dari masa peminjaman, Fofana tetap tidak bisa menembus skuad utama di tim senior The Citizen, akhirnya ia dimainkan kembali ke tim U21 agar kondisinya fisiknya tetap fit.

Dengan tidak bisa bermainnya di tim senior Manchester City, akhirnya ia dipinjamkan ke klub asal perancis yaitu SC Bastia.

Selama di Perancis, ia tetap tidak bisa menunjukkan performa yang gemilang dan tercatat Fofana hanya bisa menorehkan satu gol dari 32 pertandingan selama semusim bersama SC Bastia.

Setelah kembali dari masa peminjaman, Fofana langsung dijual ke klub Liga Italia yaitu Udinese Calcio dengan biaya Rp 60,84 miliar pada tahun 2016.

Empat musim bersama Udinese, Fofana berhasil tampil konsisten dan gemilang, sehingga ia berhasil mendapatkan peran penting dan berhasil menorehkan 12 gol dari 112 penampilan.

Dengan penampilannya yang gemilang ia akhirnya pada tahun 2020 di beli klub asal Liga Perancis yaitu RC Lens dengan harga Rp 147,74 miliar.

Selama berkarier di sana selama tiga musim, Fofana memberikan kontribusi gemilang dengan menorehkan17 gol dalam 107 pertandingan, dan semenjak itu nama Seko Fofana dikenal oleh dunia.

Merasa cukup tiga musim di RC Lens, membuat pemain timnas Pantai Gading tersebut hijrah ke tanah Arab dengan bergabung bersama Al Nassr dengan harga Rp 434,54 miliar, untuk mengarungi musim 2023/2024.

Bersama Al Nassr, Fofana tampil cukup baik dengan memimpin lini tengah bersama Marcelo Brozovic, dan sekarang berhasil bertengger di posisi kelima klasemen sementara Liga Arab Saudi dengan mengemas 15 poin.